秦二世元年(公元前209年)秋,刘邦在沛县(今江苏沛县)起义,率兵进攻砀郡(今河南永城东北与安徽砀山县连界),这里城池坚固,攻克甚难。刘邦派夏侯婴率兵攻东门,周勃率兵攻南门,樊哙率兵攻西门,曹参率兵攻北门。四面围攻,进击数日不胜,又损伤千余名义军,心中十分忧愁。到第四日,风雨骤至,淋漓不止,只得停止攻城。这天夜晚,纪信入见夏侯婴将军,说道:“我军连战数日不胜,秦兵必然骄矜,连日风狂雨急,敌军定然防范松弛,如果偷袭砀郡,定能成功。”夏侯婴将军听后大悦,说道:“兵贵神速,你速去营中挑选三百勇士,冒雨爬上东门城楼,杀死守城敌兵,然后举火为号,打开东门。我去报告沛公,今夜全线突击,攻取砀郡。”纪信回营挑齐猛士,来到东门城下,众人拿出绳钩,抛向墙垛,拉着绳钩,如猿猴攀树,迅猛爬上城墙。三百勇士手持刀剑,如猛虎下山,冲向城堡,杀死百余名守城敌兵,然后大开城门,举火告捷。夏侯婴将军率兵攻进东门,周勃、樊哙、曹参诸将,亦领兵猛烈攻城。杀声四起,火光冲天,秦军闻风丧胆,各自逃生,或死或降,砀城顿失。黎明,刘邦入城,记纪信为首功。这时,项梁与其侄项羽率兵渡江西进,驻军下邳(今江苏宿迁县境),义军已发展到六七万人。火速攻占了盱眙(今江苏盱眙县)与彭城(今江苏徐州市)等地,经过沛县,到达了薛城(今山东薛城县)。刘邦自感兵少将寡,难以攻破强秦,带领万余义军去到薛城,投奔项梁。秦二世二年(公元前208年)秋,项梁闻陈胜在陈县战败,退至下城父(今安徽涡阳东南),为叛徒庄贾杀害。他采纳了范增(今安徽桐城南人)的建议,在民间找到了一位替人放羊的楚怀王的孙子熊心,立为楚怀王,建都盱眙。一时军威大振,接连攻占了东阿(今山东阿县)、城阳(今山东莒县)、雍丘(今河南杞县)等地。
秦二世三年(公元前207年),项梁率军进攻定陶(今山东定陶县)时,打了败仗,被秦将章邯所杀。刘邦、项羽、吕臣三人各领义军,兵分三路往东撤退,项羽与吕臣驻军彭城东南,刘邦驻军砀郡。楚怀王由盱眙移都彭城,任命吕臣为司徒,宋义为上将军,刘邦为砀郡长、武安侯,项羽为鲁公、为次将,范增为末将。项羽不服,杀死宋义,夺了兵权,做了上将军。楚怀王采纳众人的建议,派遣宽大仁慈的刘邦统兵西进入关攻秦;派遣强悍凶狠的项羽与范增北援赵国,然后合力攻秦。怀王与诸将约定:“谁最先平定关中,就让谁做关中王。”刘邦统领十万义军从砀郡出发,不断与秦军作战,有胜有败。到达高阳(今河北高阳县)时,采纳了儒生郦食其的计谋,攻克了高阳与陈留(今河南陈留县),乘胜进军,来到曲遇(今河北曲遇县)。曲遇守将杨熊,异常骁勇,自以为兵强马壮,麻痹轻敌,见刘邦攻城,便大开城门,冲杀出来。刘邦命樊哙攻左,夏侯婴攻右,命周勃率军抄袭敌后,截断回城归路,自领大军往来策应。两军接战,杀声震天,刀光剑影,人死马亡,将杨熊困在核心。纪信奋不顾身,手持长矛冲至杨熊面前,迎面猛刺,二人争战良久,难分胜负。夏侯婴与樊哙、周勃诸将又冲杀过来,杨熊见秦兵惨败,大势已去,杀开一条血路,落荒而逃。义军火速攻进曲遇,刘邦入城,论功行赏,封纪信、丁夏、傅宽、薛欧等人为将军。